0 引言

冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制品,其质量标准在药品卫生行业乃至全国都备受关注[1]。对于无菌产品而言,灌装是一项关键的操作工序,在产品除菌过滤后,灌装操作通常是产品暴露在开放空气环境下的唯一阶段。然而,对一些空间条件有限的制药企业而言,要想实现自动化生产,小型全自动液体灌装机便成为关键设备。

在产品的实际灌装过程中,需要关注诸多内容,如灌装精度、设备的稳定性、连续性以及设备振动产生的尘埃粒子,这些都关系到产品的装量差异和污染风险大小[2]。

1 全自动液体灌装机工作原理

全自动液体灌装机由进瓶机构、灌装部分、加塞装置、防护罩、人机操作界面及电路系统等部件组成,通过各部件的连续间歇运动来实现灌装机的全自动灌装。

西林瓶经传送带输送进入星形拨轮凹槽,再由拨轮带至灌装针头底下灌装后,由拨轮带至加塞装置加塞,最后出瓶[2]。从隧道烘箱出来的西林瓶,通过箱内的链条式滚动输送装置输送,选用最常见的板式链条装置牵引链条[3],其由电机带动。输送带伸出烘箱防护罩17.5 cm,可通过缓冲转盘接在全自动液体灌装机上。此输送带具备推动和缓冲功能,一方面把西林瓶传送到全自动液体灌装机的星形拨轮凹槽内,另一方面通过缓冲来减轻西林瓶之间挤压产生的冲击力,避免西林瓶在输送过程中因挤爆引起裂瓶或炸瓶。

2 改进研究

2.1 存在问题

依照新版GMP要求,液体灌装用西林瓶经过高温灭菌除热原,灭菌后的瓶身变得非常干涩毛糙。隧道烘箱内的西林瓶在通过缓冲转盘向全自动液体灌装机输送的过程中,瓶与瓶之间存在很大的冲击力,容易挤爆瓶子引起“炸瓶”,或在进瓶过程中出现倒瓶现象。同时,缓冲转盘向星形拨轮输送西林瓶进入其凹槽采用随机多点式结合的方式,这种结合易使星形拨轮凹槽卡空,在结合处西林瓶和拨轮之间存在很大的冲击力,容易导致“炸瓶”,产生的玻璃屑污染药品。西林瓶和星形拨轮的碰撞产生的噪音进一步影响蠕动泵的灌装运作,影响装量的准确度和精密度,致使产出率低至90%。

2.2 灌装量检测试验

试验条件:蠕动泵型号为WT-300-1F双通道,分装管为14号管,孔径为1.6 mm,调整分装量为1 m L,试验用液体为灭菌注射用水(生产厂家:石家庄四药有限公司,密度为1.000 0 g/m L),取已干燥清洁的2 000瓶西林瓶进行灌装,分别抽取第1瓶、第200瓶、第400瓶、第600瓶、第800瓶、第1 000瓶、第1 200瓶、第1 400瓶、第1 600瓶、最后一瓶进行装量检测。通过减重法得出每瓶分装量,结果如表1所示。

分析表1可得:每瓶装量差异平均值为1.03496m L,准确度不合格。相对标准偏差为1.49%,极差为0.047 2 m L。

2.3 倒瓶、炸瓶的风险分析

采用失败模式效果分析(FMEA)法[4]对引起全自动液体灌装机倒瓶、炸瓶的几个主要因素进行风险分析,确定其风险大小,为下一步的设备改造提供可靠依据。失败模式效果分析法评估的风险系数可分为严重性、可能性、检测性,评估标准如表2所示。

结果判断失败风险得分为3个风险系数标准得分的乘积,即R=S×P×D。

当R值>40时,风险较高,为关键性风险;

当R值在32~40,且S≥3时,也为关键性风险;

当R值<32时,风险较低。

采用失败模式效果分析法对影响倒瓶、炸瓶率的关键因素进行风险评估,结果如表3所示。

表1 改进前每瓶灌装量     下载原表

注:M1是灌装前西林瓶的净重,M2是灌装后液体和西林瓶的总重量。

表2 失败模式效果分析法的评估标准     下载原表

表3 改进前倒瓶、炸瓶的风险评估结果     下载原表

由表3可以看出,倒瓶或炸瓶的风险评估分值R均大于40,故可以判定倒瓶或炸瓶为关键性风险,必须加以改进。

3 改进方案

在全自动液体灌装机的缓冲转盘上,将多点式接触的传动部分改装成单点式接触的转盘式理瓶装置。首先,把西林瓶和星形拨轮接触的凹槽用不锈钢片封起来,只留下允许一支西林瓶进入的凹槽。在缓冲转盘圆周上设计两道挡栏,挡栏1平行相切于封起来的不锈钢片,挡栏2通往预先留好的拨轮凹槽,每个挡栏都只能容纳一支西林瓶进入。通过缓冲转盘连续转动带动转盘中心的弧形弹片,使杂乱无章的瓶子得以整齐摆放,并使其在缓冲转盘圆周上运动。通过挡栏1,使瓶子间歇有序地排列在缓冲转盘圆周上,然后再进入挡栏2,把西林瓶一支一支直接送入拨轮凹槽。由于空间限制,将缓冲理瓶装置的进瓶口设计得尽量短,这样既解决了缓冲转盘输瓶时的裂瓶和倒瓶现象,又解决了星形拨轮上的炸瓶问题,大大减少了整台机器的噪音对每瓶装量的影响。改进后的缓冲转盘理瓶装置如图1所示。

图1 改进后的缓冲转盘理瓶装置   下载原图

4 改进后试机

4.1 改进后灌装量检测试验

试验条件:蠕动泵型号为WT-300-1F双通道,分装管为14号管,孔径为1.6 mm,调整分装量为1 m L,试验用液体为灭菌注射用水(生产厂家:石家庄四药有限公司,密度为1.000 0 g/m L),取已干燥清洁的2 000瓶西林瓶进行灌装,分别抽取第1瓶、第200瓶、第400瓶、第600瓶、第800瓶、第1 000瓶、第1 200瓶、第1 400瓶、第1 600瓶、最后一瓶进行装量检测。通过减重法得出每瓶分装量,结果如表4所示。于32,风险较低,说明改进后的设备能有效控制灌装机的倒瓶、炸瓶风险。

4.3改进后灌装机的产出率验证

取2 000瓶10 m L西林瓶,按正常灌装速度连续灌装,灌装后记录不合格瓶数,连续验证3次,结果如表6所示。

表4 改进后每瓶灌装量     下载原表

注:M1是灌装前西林瓶的净重,M2是灌装后液体和西林瓶的总重量。

分析表4可得:每瓶装量差异平均值为0.99415m L,准确度合格。相对标准偏差为0.77%,极差为0.021 3 m L。

4.2改进后倒瓶、炸瓶的风险分析

改进后倒瓶、炸瓶的风险评估结果如表5所示。从表中可以看出,倒瓶、炸瓶的风险评估分值R均小

5 结语

从表1和表4可以看出,改进前后的液体灌装机每瓶灌装量差异由1.034 96 m L缩小至0.994 15 m L,精确度有所改善;相对标准偏差由1.49%降至0.77%,精密度明显提高;极差从0.047 2 m L降至0.021 3 m L。可见,把多点式接触的输送方式改进成单点式接触的缓冲转盘理瓶方式后,机器运行平稳,缓冲转盘、星形拨轮以及蠕动泵之间的相互干扰因素很小,机器运行时的噪音分贝小于30 d B(A),因此每瓶灌装量的精准度都有所提高。从倒瓶、炸瓶风险分析看,改进后的灌装机倒瓶、炸瓶率明显减小,改进前灌装机的产出率低至90%,处于行业标准的警戒线,而改进后的灌装机产出率维持在99%以上。

表5 改进后的倒瓶、炸瓶风险评估结果     下载原表

表6 灌装机改进后灌装产出率     下载原表